Ανοσοθεραπεία: Η μεγάλη ελπίδα για τη θεραπεία του καρκίνου

Αυτό συνεπάγεται τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των καρκινοπαθών και την αύξηση της επιβίωσης σε συμπαγείς όγκους μερικοί από τους οποίους χαρακτηρίζονται από μεγάλη θνησιμότητα όπως π.χ. ο καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος του νεφρού και του ουροθηλίου, το μελάνωμα και ο καρκίνος κεφαλής και τραχήλου επισημαίνει ο Δημήτριος Μπαφαλούκος, Ογκολόγος – Παθολόγος, Διευθυντής Α΄ Ογκολογικής Κλινικής Metropolitan Hospital, Ομότιμος Καθηγητής Πανεπιστημίου Δ. Αττικής.

Αυτές οι θετικές εξελίξεις, προσθέτει, που παρατηρούνται σε όγκους δυσμενούς προγνώσεως με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές, οφείλονται κυρίως στην εφαρμογή καινοτόμων φαρμάκων, τα περισσότερα των οποίων αναφέρονται στην ανοσοθεραπεία και στις στοχεύουσες θεραπείες δράσης με σκοπό την καλύτερη πρόγνωση, διάγνωση και θεραπεία των ασθενών. Τα αποτελέσματα είναι εντυπωσιακά και μετρήσιμα. Ένα 30% των ασθενών, που σε όγκους όπως το μελάνωμα φτάνει και το 50%, ξεπερνάει την πενταετή επιβίωση. Επιπλέον, στις περιπτώσεις έγκαιρης διάγνωσης μπορούμε να ελπίζουμε και να αναφερόμαστε σε πλήρη ίαση.

Τι είναι η ανοσοθεραπεία

Η ανοσοθεραπεία, σε αντίθεση με τη χημειοθεραπεία, είναι θεραπεία που στοχεύει στο ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του ασθενούς, διεγείροντας και απελευθερώνοντας τα ειδικά κύτταρα του οργανισμού, τα Τ-λεμφοκύτταρα που επιτίθενται και καταστρέφουν τους καρκινικούς όγκους. Πρόκειται δηλαδή για κινητοποίηση του εσωτερικού μηχανισμού που υπάρχει σε κάθε άνθρωπο, προς όφελός του, εξηγεί ο κ. Μπαφαλούκος.

Τα βασικά της φάρμακα είναι οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (checkpoint inhibitors, anti PD-1, anti PDL-1 και anti CTLA-4) που δρουν στα δεσμευμένα με ειδικούς δεσμούς Τ-κύτταρα. Οι αναστολείς αυτοί απελευθερώνουν αυτά τα «κύτταρα φονιάδες» και τα οδηγούν στο μικρoπεριβάλλον του όγκου, όπου δρουν καταστροφικά για τα καρκινικά κύτταρα.

Τα φάρμακα αυτά είναι μονοκλωνικά αντισώματα και βρίσκονται στην κλινική πράξη από το 2011. Σήμερα χρησιμοποιούνται και σε συνδυασμούς μεταξύ τους ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα όπως π.χ. φάρμακα στοχεύουσας θεραπείας. Στοχεύουσα θεραπεία είναι μια νέα προσέγγιση, στην έρευνα και στην ανάπτυξη φαρμάκων και εμβολίων, από την οποία προκύπτει μια νέα κλινική πρακτική, βασισμένη σε εξειδικευμένες γενετικές πληροφορίες. Η νέα αυτή προσέγγιση, με τη συμβολή της μοριακής βιολογίας, περιγράφεται με τον όρο «εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση».

Το μελάνωμα

Το μελάνωμα αποτελεί την «ναυαρχίδα» της ανοσοθεραπείας, από το 2011, γιατί φέρει πολλούς ανασταλτικούς δεσμούς και είναι κατάλληλο για την εφαρμογή ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων.

Σήμερα με τους αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab κ.ά., καθώς και Ipilimumab) και με την εφαρμογή στοχεύουσας θεραπείας κατά του μεταλλαγμένου BRAF γονιδίου, έχουμε επιτύχει εκπληκτικά αποτελέσματα.

Ενώ πριν 10 χρόνια η διάμεση επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα ήταν 6-9 μήνες, σήμερα με την εφαρμογή των καινοτόμων φαρμάκων περισσότερο από το 50% των ασθενών αυτών ζουν πάνω από 5 χρόνια και ένα σημαντικό ποσοστό αυτών, ελπίζουμε, ότι έχουν ιαθεί. Ενθαρρυντικά δε αποτελέσματα έχουν δημοσιευτεί πρόσφατα (Δεκέμβριος 2020) για το αποτέλεσμα του συνδυασμού Nivolumab και Ipilimumab σε μια σπάνια μορφή μελανώματος, το οφθαλμικό μελάνωμα, για το οποίο μέχρι σήμερα δεν είχε εγκριθεί καμία θεραπεία από τον οργανισμό FDΑ των ΗΠΑ.

Τα φάρμακα αυτά εφαρμόζονται τώρα και στο πρώιμο μελάνωμα με εξαιρετική επιτυχία. Εφαρμόζονται δηλαδή προφυλακτικά στα στάδιο ΙΙΙ (διηθημένοι λεμφαδένες) μετά τη χειρουργική θεραπεία, χωρίς την εμφανή ύπαρξη νόσου. Καθυστερούν σημαντικά την εμφάνιση υποτροπής και θεωρούμε ότι συνολικά θα συμβάλουν στην αύξηση της επιβίωσης αυτών των ασθενών.

Ο καρκίνος του πνεύμονα

Άλλο ένα πεδίο στο οποίο η εφαρμογή της ανοσοθεραπείας παρουσιάζει σημαντική επιτυχία είναι ο καρκίνος του πνεύμονα. Μέχρι πρόσφατα οι θεραπευτικές μέθοδοι για τον καρκίνο αυτόν ήταν η χειρουργική θεραπεία, η ακτινοθεραπεία, η χημειοθεραπεία και ο συνδυασμός τους. Παρά τη μείωση της θνησιμότητας τα τελευταία χρόνια (μείωση 31% από το 1991 μέχρι το 2018) υπολογίζεται ότι το 2021 1.900.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα θα διαγνωστούν στις ΗΠΑ και 610.000 Αμερικάνοι θα χάσουν τη ζωή τους.

Το 2015 ο FDA ενέκρινε το πρώτο ανοσοθεραπευτικό φάρμακο για τον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (Pembrolizumab). Από τότε εγκρίθηκαν και άλλα φάρμακα (Nivolumab, Ipilimumab, Atezolizumab, Durvalumab) μόνα ή σε συνδυασμούς που χρησιμοποιούνται ευρέως σήμερα είτε ως πρώτης γραμμής θεραπεία, είτε στη μεταστατική νόσο ή ακόμα και ως θεραπεία συντήρησης μετά την εφαρμογή χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας, (στο στάδιο ΙΙΙ), ενώ μπορεί να χρησιμοποιηθούν και προεγχειρητικά. Το ιδανικό θα ήταν να εφαρμοζόταν η θεραπεία εξατομικευμένα, να υπάρχουν δηλαδή ειδικοί βιοδείκτες. Προς την κατεύθυνση αυτή έχει αναπτυχθεί ένα test το PDL-1, το οποίο όμως δεν έχει ακόμη εφαρμογή σε όλους τους τύπους του καρκίνου του πνεύμονα, παρά το ότι, στην ομάδα των ασθενών με υψηλά επίπεδα της πρωτεΐνης PDL-1, οι δείκτες επιβίωσης είναι εξαιρετικά ενθαρρυντικοί μετά από μονοθεραπεία ή συνδυασμό ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας, τονίζει ο κ. Μπαφαλούκος.

Σήμερα, η ανοσοθεραπεία έχει αντικαταστήσει τη χημειοθεραπεία ως θεραπεία πρώτης ή δεύτερης γραμμής, είτε μόνη, είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικά φάρμακα, είτε, τέλος, και με συνδυασμό 2 ανοσοθεραπευτικών παραγόντων όπως το Nivolumab με το Ipilimumab με ή χωρίς χημειοθεραπεία. Η υπεροχή της ανοσοθεραπείας είναι εμφανής και στους δύο πιο συχνούς μη μικροκυτταρικούς καρκίνους του πνεύμονα, το αδενοκαρκίνωμα και το πλακώδες καρκίνωμα. Με όλες τις καινοτόμες θεραπείες έχουμε πλέον διάμεση επιβίωση 25-30 μήνες, ενώ 1 στους 3 ασθενείς μπορεί να ζήσει περισσότερο από 5 χρόνια.

Σημαντική είναι η πρόοδος που έχει επιτευχθεί επίσης με τις στοχεύουσες θεραπείες, εάν διαπιστωθούν μεταλλάξεις στα EGFR, ALK, ROS ή C-MET γονίδια (περίπου το 30% των ασθενών φέρουν κάποια απ’ αυτές τις μοριακές αλλαγές). Σε αυτές τις περιπτώσεις οι ανταποκρίσεις, το ελεύθερο νόσου διάστημα και η επιβίωση είναι σημαντικά βελτιωμένα με τα ειδικά φάρμακα (Erlotinib, Afatinib,Gefitinib, Grizotinib ή Ceritinib) σε σχέση με τη χημειοθεραπεία.

Το σίγουρο είναι πως συγκριτικά με ό,τι ίσχυε πριν από μια δεκαετία, τα φάρμακα που είναι εγκεκριμένα παγκοσμίως για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα είναι περισσότερα και αποτελεσματικότερα. Με τις ολοένα αυξανόμενες γνώσεις μας στο πεδίο της μοριακής βιολογίας, υπογραμμίζει ο κ. Μπαφαλούκος, ελπίζουμε να μετατρέψουμε τον καρκίνο του πνεύμονα σε μια χρόνια και  -στην πιο αισιόδοξη εκδοχή- ιάσιμη νόσο διατηρώντας μια βέλτιστη ποιότητα ζωής των ασθενών.

Καρκίνος νεφρού

Εντυπωσιακά είναι και τα αποτελέσματα της ανοσοθεραπείας στον προχωρημένο καρκίνο του νεφρού, τόσο, που έχουν αλλάξει την κλινική πρακτική τα τελευταία 5 χρόνια.

Ο συνδυασμός δύο ανοσοθεραπευτικών παραγόντων (Nivolumab + Ipilimumab) αποτελεί την κύρια επιλογή στους ασθενείς ενδιαμέσου και υψηλού κινδύνου και έχει επιτύχει 4ετείς επιβιώσεις σε πλέον του 52% των ασθενών, ενώ έχει φανεί σημαντικό όφελος στο ελεύθερο νόσου διάστημα αλλά και στην επιβίωση σε σχέση με το Sunitinib που ήταν φάρμακο επιλογής μέχρι πρόσφατα και εξακολουθούμε να δίνουμε σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου (καλής πρόγνωσης). Ο δε συνδυασμός ανοσοθεραπείας (Pebrolizumab, Avelumab) με «αντιαγγειογενετικούς παράγοντες» (Axitinib) είναι θεραπευτική επιλογή για όλες τις κατηγορίες των ασθενών από την πρώτη γραμμή θεραπείας.

Επιπλέον, νέα φάρμακα όπως το Cabozatinib που στοχεύει το VEGFR και θεωρείται προτιμώμενη θεραπεία μόνο του ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες, καθώς και νεώτεροι συνδυασμοί έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα, έτσι ώστε να αντιμετωπίζεται με αισιοδοξία η βελτίωση της θεραπείας του καρκίνου του νεφρού.

Καρκίνος ουροδόχου κύστης

Η ανοσοθεραπεία αναπτύσσεται δυναμικά και στη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης όπου η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, αποτελεί ακόμη θεραπεία εκλογής για αυτούς τους ασθενείς που μπορούν να την ανεχτούν.

Ο FDA έχει εγκρίνει 5 ανοσοθεραπευτικά φάρμακα, το Pembrolizumab, το Atezolizumab, το Nivolumab, το Avelumab και το Durvalumab, τα οποία χρησιμοποιούνται από την 2η γραμμή και μετά, δηλαδή μετά την υποτροπή στη χημειοθεραπεία. Το πιο ενδιαφέρον σήμερα είναι ότι όταν επιτύχουμε ύφεση με τη χημειοθεραπεία 1ης γραμμής και στη συνέχεια δώσουμε συντήρηση με ανοσοθεραπεία (Avelumab – μελέτη Javelin Bladder 100) επιτυγχάνουμε σημαντική αύξηση της επιβίωση των ασθενών.

Θετικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί και στην προφυλακτική χορήγηση του Nivolumab μετά την κυστεκτομή.

Φαίνεται λοιπόν ότι το τοπίο και εδώ αλλάζει αργά αλλά σταθερά προς όφελος των ασθενών είτε με τοπική, είτε με προχωρημένη νόσο.

Τι να περιμένουμε στο μέλλον

Εξελίξεις στην εφαρμογή νέων θεραπειών, όπως ανοσοθεραπεία, στοχεύουσες θεραπείες, γονιδιακές θεραπείες, εμβόλια, συνδυασμοί φαρμάκων και αποκρυπτογράφηση μονοπατιών που μέχρι τώρα είναι άγνωστα με τη βοήθεια της μοριακής βιολογίας, της ανοσολογίας και της ανάπτυξης της τεχνολογίας, μας επιτρέπουν να αισιοδοξούμε για την μακροχρόνια επιβίωση ή/και την ίαση ασθενών με καρκίνο, που σήμερα έχουν δυσμενή πρόγνωση. Προς αυτή την κατεύθυνση εργάζονται εντατικά επιστήμονες πολλών ειδικοτήτων για να κάνουν το όνειρο της “ίασης” πραγματικότητα, καταλήγει ο κ Μπαφαλούκος.

Δημήτριος Μπαφαλούκος, Ογκολόγος – Παθολόγος, Διευθυντής Α΄ Ογκολογικής Κλινικής Metropolitan Hospital, Ομότιμος Καθηγητής Πανεπιστημίου Δ. Αττικής