Φανταστείτε ένα κομμάτι DNA που έχει «δραπετεύσει» από τα χρωμοσώματα, έχει γίνει κύκλος και κινείται ανεξάρτητα μέσα στον πυρήνα ενός καρκινικού κυττάρου. Πάνω του μπορεί να κουβαλά γονίδια που τροφοδοτούν τον καρκίνο και, επειδή μπορεί να υπάρχει σε πολλά αντίγραφα, να τα κάνει ακόμη πιο δραστήρια. Αυτό είναι, πολύ απλουστευμένα, το εξωχρωμοσωμικό DNA (extrachromosomal DNA ή ecDNA).
Τα τελευταία χρόνια έχει εξελιχθεί σε ένα από τα πιο ενδιαφέροντα πεδία της έρευνας για τον καρκίνο. Και τώρα επιστήμονες του Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) και συνεργαζόμενων κέντρων φαίνεται ότι εντόπισαν κάτι εξαιρετικά σημαντικό: το «παρεκτρεπόμενο» αυτό DNA μπορεί να προσφέρει μεγάλο πλεονέκτημα στον όγκο, αλλά έχει και ένα εγγενές αδύναμο σημείο.
Η νέα μελέτη, που δημοσιεύθηκε στις 23 Σεπτεμβρίου στο Nature, δείχνει ότι το ecDNA είναι ευάλωτο σε συγκεκριμένες θραύσεις και χρειάζεται δύο πρωτεΐνες για να διατηρείται ακέραιο. Όταν οι ερευνητές μπλόκαραν τη μία από αυτές, το ecDNA άρχισε σταδιακά να αποσταθεροποιείται και να χάνεται από τα καρκινικά κύτταρα.
Τι ακριβώς είναι αυτό το «DNA εκτός χρωμοσωμάτων»;
Στα φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα, το μεγαλύτερο μέρος του DNA είναι οργανωμένο μέσα στα χρωμοσώματα. Το ecDNA ακολουθεί διαφορετικούς κανόνες: αποτελείται από μεγάλα, συνήθως κυκλικά κομμάτια DNA που βρίσκονται έξω από τα χρωμοσώματα.
Και αυτό δεν είναι μια σπάνια βιολογική παραξενιά. Μεγάλη ανάλυση 14.778 ασθενών με 39 διαφορετικούς τύπους όγκων, που δημοσιεύθηκε επίσης στο Nature, εντόπισε ecDNA στο 17,1% των δειγμάτων όγκων, περίπου έναν στους έξι.
Το πρόβλημα είναι τι κουβαλά αυτός ο μικρός «κύκλος»
Συχνά περιλαμβάνει πολλά αντίγραφα ογκογονιδίων, δηλαδή γονιδίων που μπορούν να ενισχύσουν την ανάπτυξη του καρκίνου. Επιπλέον, επειδή το ecDNA δεν μοιράζεται στα θυγατρικά κύτταρα με τον οργανωμένο τρόπο που μοιράζονται τα χρωμοσώματα, μπορεί να δημιουργεί μεγάλη γενετική ποικιλομορφία μέσα στον ίδιο όγκο.
Με απλά λόγια, δίνει στον καρκίνο περισσότερες ευκαιρίες να αλλάζει και να προσαρμόζεται. Ανασκοπήσεις στο Nature Reviews Cancer και στοιχεία του National Cancer Institute συνδέουν το ecDNA με ταχύτερη εξέλιξη των όγκων, ετερογένεια, αντοχή σε θεραπείες και χειρότερη έκβαση.
Το πλεονέκτημα κρύβει και την αδυναμία
Εδώ αρχίζει το πραγματικά ενδιαφέρον μέρος της νέας ανακάλυψης. Το κυκλικό ecDNA μπορεί να βοηθά το καρκινικό κύτταρο, αλλά η ιδιαίτερη κατασκευή του το κάνει ταυτόχρονα ευάλωτο.
Η ομάδα με επικεφαλής την Agnel Sfeir εντόπισε πάνω στο ecDNA περιοχές πλούσιες σε επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες των βάσεων Τ και Α. Αυτά τα λεγόμενα TA repeats μπορούν να σχηματίσουν ασυνήθιστες, σταυροειδείς δομές στο DNA. Και εκεί βρίσκεται το πρόβλημα: αυτά τα σημεία είναι επιρρεπή σε θραύσεις.
Είναι σαν το ecDNA να έχει κατασκευάσει μια πανίσχυρη μηχανή για να βοηθήσει τον όγκο, αλλά πάνω στη μηχανή να υπάρχουν συγκεκριμένα σημεία που σπάνε ευκολότερα.
Η ίδια ευθραυστότητα δεν παρατηρήθηκε μόνο σε καλλιέργειες κυττάρων. Η ανάλυση δεδομένων από ανθρώπινους όγκους έδειξε ότι οι περιοχές με επαναλήψεις TA αποτελούν συχνά σημεία αναδιατάξεων του ecDNA και σε πραγματικούς καρκίνους.
Οι δύο «σωματοφύλακες» του ecDNA
Πώς λοιπόν επιβιώνει αυτό το εύθραυστο DNA; Ο καρκίνος φαίνεται να έχει αναπτύξει ένα σύστημα προστασίας δύο επιπέδων.
Ο πρώτος «σωματοφύλακας» ονομάζεται FANCM. Πρόκειται για πρωτεΐνη που βοηθά να ξεδιπλώνονται προβληματικές δομές του DNA, περιορίζοντας έτσι την πιθανότητα να δημιουργηθεί θραύση στα ευάλωτα σημεία.
Αν όμως η πρώτη γραμμή άμυνας αποτύχει και το DNA σπάσει, εμφανίζεται ο δεύτερος «σωματοφύλακας»: η DNA polymerase theta (Polθ). Η Polθ συμμετέχει σε έναν μηχανισμό επιδιόρθωσης των θραύσεων του DNA που ονομάζεται microhomology-mediated end joining (MMEJ).
Με απλά λόγια: η FANCM προσπαθεί να εμποδίσει τη ζημιά και η Polθ αναλαμβάνει να την επιδιορθώσει όταν αυτή συμβεί.
Τι συνέβη όταν οι επιστήμονες αφαίρεσαν τον έναν «σωματοφύλακα»
Εδώ βρίσκεται ίσως το σημαντικότερο εύρημα: οι ερευνητές χρησιμοποίησαν πειραματικούς αναστολείς της Polθ. Όταν μπλόκαραν τη συγκεκριμένη πρωτεΐνη, οι θραύσεις δεν μπορούσαν πλέον να επιδιορθώνονται αποτελεσματικά.
Το αποτέλεσμα; Το ecDNA συσσώρευσε βλάβες, έγινε ασταθές και άρχισε σταδιακά να εξαφανίζεται από τα καρκινικά κύτταρα.
Το φαινόμενο παρατηρήθηκε σε διαφορετικές εργαστηριακές σειρές καρκινικών κυττάρων, μεταξύ άλλων από καρκίνο του προστάτη, του στομάχου και του παχέος εντέρου. Αντίθετα, κύτταρα χωρίς ecDNA επηρεάστηκαν πολύ λιγότερο από την ίδια παρέμβαση.
Όταν οι ερευνητές συνδύασαν την αναστολή της Polθ με απώλεια της FANCM, το αποτέλεσμα ήταν ακόμη ισχυρότερο. Αυτό δημιουργεί ένα ιδιαίτερα ενδιαφέρον θεραπευτικό σενάριο: αντί να προσπαθήσουμε να χτυπήσουμε ευθέως κάθε ογκογονίδιο που μεταφέρει το ecDNA, ίσως στο μέλλον μπορέσουμε να στερήσουμε από το ίδιο το ecDNA τους μηχανισμούς που το κρατούν ζωντανό.
Γιατί το ecDNA ενδιαφέρει τόσο πολύ την ογκολογία
Το ecDNA έχει μια ιδιότητα που το κάνει ιδιαίτερα δύσκολο αντίπαλο: μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη του ίδιου του όγκου.
Καθώς τα καρκινικά κύτταρα διαιρούνται, τα κυκλικά αυτά κομμάτια DNA δεν κατανέμονται με τον ίδιο τακτικό τρόπο όπως τα χρωμοσώματα. Έτσι διαφορετικά κύτταρα μέσα στον ίδιο όγκο μπορεί να αποκτήσουν διαφορετικό αριθμό αντιγράφων ογκογονιδίων.
Αυτό αυξάνει την ετερογένεια του όγκου και του δίνει περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσει πληθυσμούς κυττάρων που θα επιβιώσουν μιας θεραπείας.
Μελέτη στο Nature Genetics σε περισσότερους από 8.000 καρκίνους βρήκε επίσης υψηλότερη συχνότητα ecDNA σε μεταστατικούς και βαριά προθεραπευμένους όγκους σε σύγκριση με νεοδιαγνωσμένους πρωτοπαθείς καρκίνους.
Από το εργαστήριο στον ασθενή υπάρχει ακόμη μεγάλη απόσταση
Εδώ χρειάζεται μια σημαντική υποσημείωση. Η νέα ανακάλυψη δεν σημαίνει ότι υπάρχει ήδη θεραπεία που εξαφανίζει το ecDNA στους ασθενείς.
Τα συγκεκριμένα αποτελέσματα προέρχονται κυρίως από πειραματικά μοντέλα και καρκινικές κυτταρικές σειρές. Το επόμενο μεγάλο ερώτημα είναι αν αυτή η ευπάθεια μπορεί να αξιοποιηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στον άνθρωπο.
Η κατεύθυνση, πάντως, δεν είναι θεωρητική. Αναστολείς της Polθ βρίσκονται ήδη σε κλινική ανάπτυξη για καρκίνους με συγκεκριμένες βλάβες στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. Για παράδειγμα, το αμερικανικό ClinicalTrials.gov κατα- μελέτη Φάσης 1 του αναστολέα Polθ novobiocin σε προχωρημένους συμπαγείς όγκους με μεταλλάξεις σε γονίδια επιδιόρθωσης DNA. Η συγκεκριμένη μελέτη, ωστόσο, δεν αποτελεί δοκιμή της νέας στρατηγικής ειδικά σε ecDNA-positive καρκίνους.
Παράλληλα, η προσπάθεια να χτυπηθεί θεραπευτικά το ecDNA έχει ήδη περάσει σε πρώιμες κλινικές δοκιμές και μέσω άλλων μοριακών στόχων, όπως η CHK1. Το NCI έχει χαρακτηρίσει την ανάπτυξη θεραπειών εναντίον όγκων που εξαρτώνται από ecDNA ως ένα αναδυόμενο πεδίο της ογκολογίας.
Να μετατρέψουμε το «όπλο» του καρκίνου σε αδυναμία
Αυτό είναι τελικά που κάνει τη νέα ανακάλυψη τόσο ενδιαφέρουσα. Το ecDNA είναι ένα από τα τεχνάσματα με τα οποία ο καρκίνος μπορεί να αποκτά περισσότερα αντίγραφα των γονιδίων που τον βοηθούν να αναπτύσσεται, να εξελίσσεται γρήγορα και να προσαρμόζεται στην πίεση της θεραπείας.
Όμως αυτή η ελευθερία από τα χρωμοσώματα φαίνεται ότι έχει τίμημα. Το ecDNA είναι ισχυρό, αλλά εύθραυστο. Και για να επιβιώσει, χρειάζεται συνεχώς προστασία και επιδιόρθωση.
Αν οι επιστήμονες καταφέρουν να αφαιρέσουν με ασφάλεια αυτή την προστασία, ίσως μπορέσουν να μετατρέψουν ένα από τα μεγαλύτερα εξελικτικά πλεονεκτήματα του καρκίνου σε αδυναμία του.
Δεν πρόκειται ακόμη για νέα θεραπεία. Πρόκειται όμως για κάτι που συχνά προηγείται μιας νέας θεραπευτικής στρατηγικής: την ανακάλυψη του σημείου όπου ο αντίπαλος είναι περισσότερο ευάλωτος.
[penci_related_posts title=”ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΑΚΟΜΑ:” number=”8″ style=”grid” align=”none” displayby=”cat” orderby=”random”]
